Henrik Ditzel

SABCS: Et tidlig skifte til kombinasjonsbehandling med fulvestrant/palbociclib kan holde brystkreft - som ellers har utviklet østrogen-reseptor resistens-mutasjoner - i sjakk.

Det viser en fase III studie (PADA-1) som ble presentert på SABCS 2021 (Abstract GS3-05 F).

Professor Henrik Ditzel betrakter et tidlig skifte som en god ide – selv om man ennå ikke vet om et tidlig behandlings-skifte vil føre til en samlet forbedret overlevelse for pasientene, understreker han.

Blant pasienter med østrogen reseptor-positiv brystkreft, behandlet med aromatase-hemmeren pluss palbociclib (Ibrance), fordoblet de pasientene som hadde en stigende mengde DNA med ESR1-mutasjon i blodet før sykdoms-progresjonen, sin mediane progresjonsfrie overlevelse etter et skifte til fulvestrant (Faslodex) pluss palbociclib.

Mutasjonene er påvist via sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) før sykdomsprogresjon hos pasienter behandlet med en kombinasjon av aromatase-hemmer og palbociclib.

Strategi med mening

PADA-1-studien er en av tre aktuelle studier som undersøker påvisning av resistens-assosierte mutasjoner hos østrogen-reseptor-positive brystkreft-pasienter før tumorprogresjon kan gi anledning til intervensjon og forbedret sykdomsforløp. Studien peker i retning av at det er en statistisk og klinisk signifikant fordel, når fulvestrant benyttes i løpet av dette nye ’Window of opportunity’.

Forskernes mål med studiet var allerede under førstelinjebehandlingen å bli i stand til å spore fremveksten av ​​ESR1-mutationer ved hjelp av ctDNA og handle overfor mutasjonene så snart de dukkt opp - og før de førte til en faktisk klinisk progrediering av sykdommen. En strategi som gir veldig god mening, poengterer Henrik Ditzel, som er professor i onkologi ved OUH og SDU, Danmark:

”Med hjelp av ctDNA kan man spore om kreften utvikler seg - før man kan se det på en skanning. Det betyr at vi vil være i stand til at holde sykdommen i sjakk fra et tidlig tidspunkt. Det fremstår derfor fornuftig å skifte behandling tidlig. Dét vi ikke vet er om vi kunne ha oppnådd samme effekt i forhold til den samlede overlevelsen ved bare å skifte behandling, når progredieringen i sykdommen kunne ses ved en skanning. Vi tror at et tidlig behandlingsskifte betyr noe i det lange løp – men vi vet det egentlig ikke på det nåværende tidspunkt. Det vil kreve flere studier.”

Pasienter med brysttumorer som uttrykker østrogen-reseptor alfa (ERα), behandles ofte med aromatase-hemmere – legemidler som blokkerer kroppens produksjon av østradiol - det molekylet som aktiverer ERα og driver tumorvekst. I de senere år har undersøkelser vist at disse pasientene kan få større utbytte av samtidig behandling med cellesyklus-hemmere som palbociclib, noe som i 2017 førte til FDA's godkjennelse av kombinasjonen som en førstelinjebehandling. Tumorer kan bli resistente overfor aromatase-hemmere ved å mutere ESR1 - det genet som koder for ERα, slik at det ikke lenger krever østradiol for å fungere.

Her viser PADA-1 altså at noen pasienter kan trekke fordel av skiftet til et andet legemiddel, som fulvestrant, som nedbryter østrogenreseptoren, samtidig med at palbociclib beholdes.

Fulvestrant forblir effektiv mot reseptorer med slike mutasjoner, men det gir en begrenset progressionsfri overlevelsesfordel når det beholdes som en annenlinje-behandling, understreker forskerne bag studiet.

Halvdelen har vi ingen redskaper mot

Selv om der er snakk om et vesentlig og lovende fremskritt for pasienter som utvikler behandlings-resistens på grunn av ESR1-mutasjoner, vil det fortsatt være en stor gruppe av pasienter uten slike mutasjoner som utvikler denne resistensen uten ESR1-mutasjoner, mener Henrik Ditzel:

”Denne behandling vil ha effekt på om lag halvdelen av pasientene med østrogen-reseptor-mutasjoner.. Den andre halvdelen har vi ennå ingen redskaper til - og vi forsker fortsatt for å bedre kunne forstå resistens-mekanismene.”

PADA-1-forsøk omfattet 1.017 pasienter med ERα-positiv brystkreft som ikke hadde over-ekspresjon av vekstfaktor-reseptoren HER2 og som ble behandlet i en førstelinje-behandling med en aromatase-hemmer pluss palbociclib. Pasientene fikk annen hver måned tatt blodprøver med en ESR1 mutasjons-screening som formål. Av de rekrutterte pasientene opplevde 407 sykdomsprogresjon i fravær av en ESR1-mutation, mens ESR1-mutasjonen ble påvist hos 279 pasienter før (219 pasienter) eller samtidig med (60 pasienter) sykdomsprogresjonen. Kun de med en identifisert mutasjon, som ikke opplevde samtidig sykdomsprogresjon, ble randomisert til å enten fortsette med en aromatase-hemmer pluss palbociclib (84 pasienter) eller å skifte behandling til fulvestrant pluss palbociclib (88 pasienter).

Etter en median oppfølging på 26 måneder var den mediane, progressionsfri overlevelsen for pasienter som skiftet til fulvestrant, over dobbelt så lang som for dem som fortsatte i behandling med aromatase-hemmer - 11,9 måneder sammenlignet med 5,7 måneder.

Pasienter som kommet videre i sykdomen etter fortsatt behandling med aromatase-hemmere, fikk mulighet for at gå over til undersøkelsens fulvestrant pluss palbociclib-arm. Blant pasienter i crossover-kohorten var den mediane progresjonsfri overlevelsen 3,5 måneder. Dette understøtter tidligere undersøkelser, som viste en relativt kort fordel ved fulvestrant når det brukes som en annenlinje-behandling. Den samlede progresjonsfri overlevelsen av de to behandlinger i hver arm syntes lengere for de som tidlig fikk skiftet behandling – og dermed understrekes viktigheten av ​​tidlig påvisning av sykdoms-progrediering.