Akutt myeloid leukemi (AML) kan behandles mer effektivt med tilskudd av hydroxyurea, viser en ny studie publisert av forskere fra Karolinska Universitetssjukhus. Forskerne bak studien håper at hydroxyurea kan bli del av standardbehandlingen mot AML i løpet av de neste årene.

Cytarabin er ett av de viktigste legemidlene mot AML.  I leukemicellen har enzymet SAMHD1 vist seg å være en resistensfaktor. Pasienter med et høyt nivå av SAMHD1 reagerer derfor dårligere på behandling med cytarabin, og de har større risiko for tilbakefall. Da forskere fra Karolinska Universitetssykehus i 2017 oppdaget korrelasjonen mellom SAMHD1 og behandlingssvikt ved AML, begynte de å undersøke metoder for å hemme enzymets effekter.

- SAMHD1 nedbryter ara-CTP, den aktive metaboliten av cytarabin. Å hemme SAMHD1’s effekter på cytarabin er derfor en lovende strategi for å forbedre AML-behandlingen, sier Martin Jädersten, som er hematolog på Karolinska Universitetssjukhus i Huddinge.

Sammen med barnelege Nikolas Herold fra Onkologisk klinik for barn på Astrid Lindgrens barnsjukhus, er han én av forskerne bak studien.

Resultatene er lovende

Innledningsvis undersøkte forskerne mer enn 33.000 forskjellige stoffer. Tre av disse gikk forskerne videre med å undersøke. Dette var ribonukleotid-reduktase-hemmerne hydroxyurea, gemcitabin og triapin. Hydroxyurea, som også tidligere var blitt benyttet som dempende behandling ved leukemi, men ikke i kombinasjon med cytarabin, ga den mest markante effekten.

”I en studie fra 2020 oppdaget vi at hydroxyurea fungerer som en SAMHD1-hemmer. I celle- og dyreforsøk økte hydroxyurea effekten av cytarabin opp til 100 ganger ved å øke nivåene av ara-CTP i leukemicellene. Sammen med den svenske AML-gruppen startet vi derfor en klinisk studie for å undersøke effekten av tilskudd av hydroxyurea i standardbehandlingen av pasienter med nydiagnostisert AML; Hydroxyurea-Enhanced Ara-C Treatment in AML (HEAT-AML),” sier Martin Jädersten.

Ni pasienter har deltatt i studiens fase 1-del og resultatene er lovende. Samtlige pasienter har oppnådd komplett respons på behandlingen. Tillegg av hydroxyurea til cytarabin synes dessuten ikke å være mer toksisk sammenlignet med standardbehandlingen, og det ble ikke observert uventede bivirkninger. Forskerne har kunnet vise at kombinasjonen ga en høyere konsentrasjon av cytarabin i leukemicellene og at leukemicellene ble eliminert mer effektivt. En pasient fikk recidiv i oppfølgningsperioden, men reagerte etterfølgende på en annen behandlingskombinasjon. Seks pasienter kunne i oppfølgingsperioden gjennomgå en stamcelletransplantasjon.

”Enda viktigere var dybden av behandlingen. Den leukemiske byrden kunne komme ned under 0,1 prosent, hvilket er grensen for negativ restsykdom. I parallelle laboratoriestudier på leukemiceller fra pasientene kunne vi vise at tilskudd av hydroxyurea økte nivået av ara-CTP intracellulært og medførte en mer effektiv avlivning av leukemicellene,” sier Martin Jädersten.

Fordi forskerne i studien benytter allerede eksisterende og solid utprøvde legemidler, så har det bare tatt fem år fra oppdagelsen og til  studien ble publisert i Journal of Internal Medisine. Omkostningene for tilskuddsbehandlingen med hydroxyurea blir også veldig lav.

”Den ekstra utgiften per pasient ligger på et par hundre kroner. Dette skal ses i forhold til utgiftene for det nyeste legemiddelet mot AML, som koster 180.000 i måneden,” sier Martin Jädersten.

Andre kombinasjoner studeres

Studiene er transnasjonale og har kommet i stand som i et samarbeid mellom Team Barn og Team Cancer ved Karolinska Universitetssjukehus samt flere avdelinger under Karolinska Institutet, inklusive Science for Life Laboratory.

”Det er nødvendig å bygge bro mellom laboratorier og klinikker. Ellers oppstår det en veldig stor kløft. Det er snakk om veldig forskjellige virkeligheter,” sier Martin Jädersten.

Andre kombinasjoner med eksisterende legemidler kan, ifølge Martin Jädersten, være viktige å studere – men foreløpig er ingen blitt publisert.

”Tradisjonelle cancerlegemidler har forskjellige virkningsmekanismer og kan samarbeide med hverandre. Dessverre har cancercellen måter å være resistent på over for enkelte legemidler, for eksempel ved enzymatisk inaktivering. Nå ser vi nærmere på hvordan vi klinisk kan komme videre gjennom å modifisere andre cytostatika-kombinasjoner og øke effekten ved tilskudd av hydroxyurea. Nikolas Herold studerer også andre typer av blodcancer, hvor en lignende strategi kan benyttes for å forsterke effekten av en allerede etableret kur,” sier Martin Jädersten.

Studien er nå blitt utbredt nasjonalt i Sverige. I fase II-delen er målet å inkludere 69 pasienter. Resultatene vil deretter bli grundig sammenlignet med en retrospektiv kontrollgruppe. Her vil forskerne også måle nivået av SAMHD1 for å kunne sammenligne utfallet.