De omkring 30-40 prosentene av pasienter med akutt myeloide leukemi (AML) som ikke tåler intensiv kjemoterapi, kategoriseres som unfit. Den nylige anbefalingen av Venclyxto (venetoclax) pluss azacitidin i første linje til denne gruppen sår imidlertid tvil om hvorvidt pasientene stadig bør omtales som unfit.

Vi bør nok vurdere ’unfit’-kategorien på nytt når vi nå har fått adgang til et nytt behandlingsregime, som har vist seg å utgjøre en stor fordel for de AML-pasientene som er for skrøpelige til å få behandling med konvensjonell kjemoterapi. Slik lyder vurderingen fra Mika Kontro, hematolog og konsulent ved Helsinki Universitetshospital.

”Venetoclax pluss azacitidin har vært en ’gamechanger’ i AML-behandlingen, og man kan med rette diskutere om behandlingen ikke også bør bli en ’gamechanger’ i forhold til hvordan vi klassifiserer ’unfit’-pasientene våre. Tidligere tenkte vi på ’unfit’-pasientene som en gruppe som ikke tålte konvensjonell kjemoterapi. I dag tenker vi snarere at de utgjør en pasientgruppe som har mer utbytte av venetoclax pluss azacitidin enn av kjemoterapi,” sier Mika Kontro.

Han tilføyer:

”Vi arbeider fortsatt med de tradisjonelle ’unfit’-klassifikasjonskriteriene, men de kommer ikke til å bestå for alltid. Jeg tror at introduksjonen av venetoclax pluss azacitidin vil modifisere kriteriene og måten vi ser på pasientgruppen.”    

Mika Kontro deltar som innleder på det forestående nordiske AML-webinaret som den 9. november holdes av Den Nordiske AML-gruppe i regi av Hematologisk Tidsskrift. Møtet fokuserer på nettopp nye behandlingsmuligheter i de nordiske landene for eldre/’unfit’ pasienter med AML. Mika Kontro skal holde møtets første innlegg med tittelen ’Treatment of the unfit AML pasient in Finland’.

Forskjeller i Norden

Ifjor godkjente den europeiske legemiddelmyndigheten EMA venetoclax i kombinasjon med et hypomethylerende stoff (azacitidin/decitabin) for pasienter med nydiagnostisert AML, som ikke er kandidater til konvensjonell kjemoterapi. Erfaringene med behandlingen varierer i de nordiske landene.    

Knapt en tredjedel av den samlede AML-populasjonen egner seg ikke til behandling med konvensjonell kjemoterapi. Før introduksjonen av venetoclax pluss azacitidin i første linje var det - ifølge Mika Kontro - stor forskjell på hvordan man i de nordiske landene behandlede eldre/’unfit’-pasienter.

”I Sverige har hematologene vært ivrigere når det gjelder å gi konvesjonell kjemoterapi til eldre pasienter over 65 år - og det har man hatt god effekt av. I Finland har vi vært mer konservative og i mange tilfeller valgt å behandle disse pasientene med utelukkende azacitidin. Vi har inntil for kort tid siden ikke hatt særlig gode behandlingsmuligheter for eldre/’unfit’-pasientene og vi har vært tvunget til å sjonglere med de mulighetene vi tross alt hadde – dog uten å oppnå imponerende resultater,” sier Mika Kontro.

Nå kan en betydelig del av eldre/’unfit’-pasientene få tilbud om venetoclax pluss azacitidin, noe som antakelig betyr at behandlingen av denne pasientgruppen blir litt mer strømlinjeformet på tvers av de nordiske landene, vurderer Mika Kontro.

Et stort skritt i den riktige retningen

Den studien som ligger til grunn for både de amerikanske – og europeiske legemiddelmyndighetenes godkjennelse av venetoclax sammen med azacitidin (DiNardo et al., 2020 N. Engl. J. Med. red.) har vist at behandlingen gir betydelig bedre klinisk respons enn bare azacitidin. Pasientene i den eksperimentelle armen fikk venetoclax (400 mg) pluss azacitidin/decitabin (75 mg) i serier à sju dager etterfulgt av utelukkende venetoclax i 21 dager.

Dataene viser at 66 prosent av pasientene i den eksperimentelle armen oppnådde komplett respons (CR) på behandlingen versus 28 prosent i kontrollarmen. Median OS for pasienter som fikk venetoclax pluss azacitidin var 14,7 måneder versus 9,6 måneder i kontrollarmen. Kombinasjonsbehandlingen førte til flere infeksjoner, økt transfusjonsbehov og flere innleggelser. 

”Ved behandling med utelukkende azacitidin oppnådde vi kun respons hos ca. hver tredje pasient, og den samlede overlevelsen lå på omkring ti måneder. To av tre pasienter responderer på behandling med venetoclax pluss azacitidin og overlevelsen er løftet til knapt 15 måneder. Så vår adgang til å behandle de eldre/’unfit’-pasientene med venetoclax pluss azacitidin er et kjempemessig skritt i riktig retning,” sier Mika Kontro.

Han tilføyer:

”Jeg tror at venetoclax pluss azacitidin fremover kommer til å erstatte utelukkende azacitidin som fundament i de kliniske studiene.”

Stadig plass til forbedring

Mika Kontro understreker at det fortsatt er plass til ytterligere forbedringer innenfor behandlingen av de eldre/’unfit’-pasientene. Venetoclax er assosiert med betydelig toksisitet – overveiende neutropeni – noe som betyr at en del pasienter vil være for skrøpelige til å få kombinasjonsbehandlingen, og altså fortsatt vil bli tilbudt utelukkende azacitidin.

”Den nordiske LD-VenEx-studien ser blant annet på om det er mulig å redusere doser av venetoclax for å minske bivirkningene men fortsatt oppnå den ønskede effekten. Svarene kan forhåpentligvis bidra til at vi kan forhindre en del av den toksisiteten vi i dag ser ved venetoclax – og dermed behandle en større andel av pasientene,” sier Mika Kontro.

Les her om den nordiske LD-VenEx-studien.

I tillegg – og minst like relevant – er det å bli essentielt bedre på hva som karakteriserer de pasientene som ikke har respons på venetoclax pluss azacitidin, samt hvorfor noen pasienter ikke oppnår en forbedret overlevelse av behandlingen.

”Der blir forsket flittig på disse problemstillingene. Blant annet forsker vi i mitt eget laboratorium på venetoclax-resistens i de pasientgruppene som ikke har den ventede effekten av behandlingen. Vi begynner å se et mønster i at pasienter med bestemte mutasjoner er særlig sensitive for venetoclax – f.eks. NPM1- og IDH2-mutasjoner – mens pasienter med andre mutasjoner typisk har dårlig respons eller primær resistens overfor behandlingen,” sier Mika Kontro. 

Mika Kontro kommer under sitt innlegg på det nordiske AML-webinaret blant annet til å fortelle om erfaringer fra den finske VenEx-studien.