Venclyxto (venetoclax) pluss azacitidin er i ferd med å manifestere seg som nytt fundament i behandlingen av eldre/’unfit’-pasienter med akutt myeloide leukemi (AML). Men det er likevel ikke alle som responderer eller har varig langtidseffekt av behandlingen.

Koden for å sikre disse pasientene bedre behandling kan knekkes ved å føye et ekstra stoff til behandlingen, forutser ekspertene.

Behandling med venetoclax pluss azacitidin har medført en veldig markant forskjell for de 20-30 prosentene av pasienter med AML som ikke egner seg til konvensjonell kjemoterapi. Den studien som ligger til grunn for den amerikanske og den europeiske godkjennelsen av behandlingen, (DiNardo et al., 2020 N. Engl. J. Med.) viser at pasientene oppnår en median overlevelsesgevinst (OS) på godt fem måneder, sammenlignet med utelukkende azacitidin (14,7 måneder versus 9,6 måneder).

Det er imidlertid ikke alle eldre/’unfit’ -pasienter som responderer, på samme måte som det heller ikke er alle som oppnår langtidsvarig respons på venetoclax pluss azacitidin. Dette gjelder for eksempel pasienter med en TP53-mutasjon. Omkring halvparten av de TP53-muterte pasientene responderer ikke på venetoclax pluss azacitidin og de pasientene som responderer, har en OS på bare seks måneder. Dette er en utfordring vi har stort fokus på å håndtere og finne løsninger på, sier hematolog Mika Kontro, som er konsulent ved Helsinki Universitetssykehus.

- Antallet av TP53-mutasjoner økes med alderen og i og med at pasientene våre vanligvis diagnostiseres i en relativt fremskreden alder, så ser vi at mange pasienter med TP53-mutasjoner utgjør en stor utfordring for oss på sykehusene. Inntil videre har vi ikke hatt lykken med oss når det gjelder å finne effektive behandlinger, men jeg tror at de nye trippel-behandlingene som for tiden er under klinisk utprøving vil gjøre en enorm forskjell for de TP53-muterte pasientene – og for flere andre AML-pasienter som ikke responderer eller som hurtig mister responsen på venetoclax pluss azacitidin.

Mika Kontro deltok som innleder på det nylige nordiske AML-webinaret som den 9. november arrangeres av Den Nordiske AML-gruppen i regi av Onkologisk Tidsskrift. Møtet fokuserte nettopp på nye behandlingsmuligheter for eldre/’unfit’ pasienter med AML i de nordiske landene. Mika Kontro holdt møtets første innlegg med tittelen ’Treatment of the unfit AML pasient in Finland’.

Tillegg av et tredje stoff

Det forskes flittig på utviklingen av nye triplett-behandlinger og flere tripletter befinner seg i klinisk testing. Triplettbehandlingene består vanligvis av venetoclax, azacitidin og et tredje stoff – som for eksempel et immunterapeutisk stoff eller antistoff. Mika Kontro er selv involvert i en firma-initiert studie som undersøker effekten og sikkerheten ved å legge til et nytt stoff som aktiverer makrofagene for behandlingen med venetoclax pluss azacitidin. Personlig mener han at triplett-konseptet vil få en avgjørende plass i fremtidens behandling av eldre/’unfit’ AML-pasienter.

- Triplettene kommer på mange måter til å prege fremtiden for denne pasientgruppen, sier han. 

Mika Kontro har vært leder for den såkalte VenEx-studien, som er initiert av den finske AML-gruppen. Studien har hatt til formål å undersøke den optimale doseringen av venetoclax hos eldre/’unfit’-pasienter samt forstå mekanismene hos pasientene med primær resistens eller pasienter som hurtig utvikler resistens overfor behandlingen.

- Vi forstår ikke mekanismene fullt ut men vi vet at bestemte mutasjoner er korrelert til manglende eller kortvarig respons, for eksempel TP53-mutasjonen og antakelig også flere RAS-mutasjoner. Ved å tilføye et nytt stoff til venetoclax og azacitidin kan vi forhåpentligvis forhindre resistensutviklingen – eller i hvert falld forskyve tiden før relaps. De fleste av de stofffene som testes i tillegg til venetoclax og azacitidin er lavtoksiske, slik at de også kan bli tålt av eldre og skrøpelige pasienter, sier Mika Kontro.

Der eksisterer - ifølge Mika Kontro - store forventninger til triplettene, men disse er ikke de eneste interessante nye stofffer som for tiden blir utviklet. Mika Kontro nevner MCL-1- og Bcl-XL-hemmere som eksempel på andre lovende behandlingskonsepter.

I ferd med å bli en kronisk sykdom

Flere av de nye stoffene og kombinasjonsbehandlingene som befinner seg i startgropa er interessante, og kommer til å utgjøre en betydelig forskjell for eldre/’unfit’ AML-pasienter, men behandlingene er - ifølge Mika Kontro -  antakelig ikke kurative. Men det er heller ikke det eneste mål for suksess, sier han.  

- Jeg mener at vi med fordel kan speide til våre kolleger på myelomatose-området. Myelomatose er sjeldent en kurabel sykdom, men på myelomatose-området har man hatt suksess med å utvikle behandlinger som effektivt utsetter tiden til remmisjon. Og når én behandling svikter, har man en annen klar - som kan overta og gi pasientene ekstra levetid.

Mika Kontro tilføyer:

- Min vurdering er at vi beveger oss i den samme retningen på AML-området; i retning av å gjøre sykdommen til en kronisk lidelse. Og det er et veldig godt mål å ha. Jeg tror på denne utviklingen, hvor vi har en rekke gode behandlinger til rådighet - som vi løpende kan gi pasientene når de progredierer.