Adgangen til behandling med Venclyxto (venetoclax) har medført betydelige forbedringer for eldre og skrøpelige pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) - men drøyt halvparten av den samlede pasientpopulasjonen står fortsatt uten effektive tilbud. Nye behandlingsstrategier kan muligens endre dette bildet.

I begynnelsen av november i år var AML-eksperter fra hele Norden samlet til et virtuelt møte i regi av Hematologisk Tidsskrift, hvor formålet var å kaste lys over de aktuelle utfordringene i behandlingen av eldre og skrøpelige AML-pasienter i Norden. De inviterte ekspertene debatterte blant annet en rekke konkrete tilfeller. Den første saken handler om en 71 år gammel mann som hadde mottatt behandling med azacitidin mot myelodysplastisk syndrom (MDS). Sykdommen hadde senere progrediert og utviklet seg til AML. Konfrontert med pasientens prognose, svarte et samstemmig ekspertpanel at det i denne situasjonen ikke finnes gode standardbehandlinger.

Tilfellet er langt fra enestående.  For omlag hver andre AML-pasient er behandlingsmulighetene nemlig svært begrenset.

- En fjerdedel av våre pasienter er - når de blir diagnostisert med AML - over 80 år gamle. De tåler ikke intensiv kjemoterapi og bare et fåtall vil være kandidater til azacitidin pluss venetoclax. For pasienter mellom 70 og 80 år er det nesten alltid muligheter - men vi har som regel bare én behandlingslinje å forsøke med, før mulighetene ikke lenger er tilstede, sier overlege Hans Beier Ommen på Klinik for Blodsykdomme ved Aarhus Universitetshospital.

Hans Beier Ommen representerte Danmark på det nordiske AML-webinaret.

Utvikler antakelig resistens

Én vanskelig gruppe å behandle er – som nevnt – pasienter som har mottatt behandling med azacitidin som for MDS, men som senere er progrediert og har utviklet AML.

- Vi ser at jo flere serier med kjemoterapi vi er tvunget til at gi, jo mindre er sannsynligheten for et godt sluttresultat. Det er veldig lite sannsynlig at en pasient som har fått azacitidin mens vedkommende hadde MDS, vil ha effekt av kjemoterapi etter at sykdommen er progrediert og har utviklet sig til AML. På den andre siden er sjansen for effekt større hvis pasienten ikke har fått kjemoterapi mens han eller hun hadde MDS. Det utvikles tilsynelatende en form for resistens, sier Hans Beier Ommen.

Det er i prinsippet mulig å behandle MDS-pasienter som progredierer på azacitidin og utvikler AML med intensiv kjemoterapi.

- Utfordringen her er at pasientene ofte er over 70 år og ikke tåler den intensive behandlingen, forklarer Hans Beier Ommen.

Venetoclax pluss azacitidin ble nylig anbefalt av det danske Medisinrådet til eldre eller skrøpelige AML-pasienter som ikke er kandidater til intensiv kjemoterapi. Der finnes imidlertid ikke data på om kombinasjonen har effekt hos den gruppen med AML-pasienter som tidligere har hatt MDS, og som - mens de hadde MDS - mottok behandling med azacitidin. I registreringsstudien VIALE-A, som ligger til grunn for de amerikanske og europeiske myndighetenes godkjennelse av venetoclax i første linje, var disse pasientene nemlig ekskludert.

- Det skjedde sannsynligvis fordi firmaet fryktet at behandlingen ikke ville virke like godt her – og var bekymret for om pasientgruppen kunne uttynne dataene. Så vi vet ikke konkret om det hjelper, og derfor er vi tilbakeholdende med å gi venetoclax til denne gruppen, sier Hans Beier Ommen.

Venetoclax er blitt testet på pasienter med AML utviklet fra MDS, som i den fase III-studien har fått behandling med azacitidin (VIALE-C)  Her er venetoclax imidlertid undersøkt i kombinasjon med cytarabin. Dataene viser at behandlingen hadde effekt på den samlede overlevelsen (OS), men effekten var mindre overbevisende enn den som ble observert med VIALE-A.

- Dette kan tyde på at de omtalte pasientene har trukket ned den samlede overlevelsen. På bakgrunn av data fra VIALE-C kunne det gjerne overveies å behandle pasientene med venetoclax pluss cytarabin, når de progredierer på azacitidin. Men jeg er ikke overbevist om at dette er den riktige vei å gå, understreker Hans Beier Ommen.  

En vanskelig balansegang

Der er fortsatt ikke publisert data på venetoclax pluss azacitidin hos pasienter med MDS. Til tross for dette, eksisterer det en behandling som legene i Århus ved flere tilfeller har søkt om - og fått - tillatelse til å bruke.

- Akkurat nå er det vår praksis å starte MDS-pasientene opp på azacitidin. Hvis vi ikke ser noen effekt, så føyer vi til venetoclax. Dette gjør vi primært for å forsøke å unngå at sykdommen progredierer og blir til AML – for i såfall er det - som sagt - ikke mye vi kan gjøre, sier Hans Beier Ommen.

Han tilføyer:

- Dette er et komplisert felt å navigere i. Azacitidin kan virke etter én behandlingsserie, men vi opplever også at effekten først inntreffer etter seks eller åtte serier. Så når er det riktig å føye til venetoclax? Og er det overhovedet det vi skal gjøre? Det kan godt tenkes at MDS-pasientenes beinmarg er for skrøpelig og at behandling med venetoclax blir for toksisk for dem. Vi vet ikke ennå.

Hans Beier Ommen ser frem til å få data fra de løpende studiene som undersøker venetoclax i MDS. Ekspertene bak noen av disse studiene skal rapportere nye data på den amerikanske hematologiske kongressen ASH, som blir holdt i begynnelsen av desember.

Nye muligheter i sikte

Venetoclax er antakelig ikke det eneste legemiddelet som kommer til å gjøre en positiv forskjell for våre eldre/’unfit’ AML-pasienter de kommende årene. Det er, i følge Hans Beier Ommen, flere studier i gang som kan vise seg å bli spennende - blant annet studier med bispesifikke antistoffer.

- For eksempel kjøres det for tiden en studie på Rigshospitalet i København, der et bispesifikt antistoff som er rettet mot proteinet WT1 blir testet. WT1 er egentlig et intracellulært protein, men hos pasienter med en særlig HLA-type uttrykkes det på AML-cellenes overflate. Ifølge mine opplysninger har mange avdelinger inkludert pasienter i studien, så det skal bli spennende å se hva det fører til, forteller Hans Beier Ommen.

CD123 er ett av de andre områdene som utforskes.

IDH1- og IDH2-hemmere har i en årrekke tiltrukket stor oppmerksomhet i AML-kretser - men etter at IDH2-hemmeren i fase III ikke virket etter planen, er forventningene krympet betraktelig.

- Ifølge ryktene, skulle IDH1-hemmeren være mer effektiv, men den er fortsatt aldri blitt testet i en fase III-setup. Så jeg vet ikke hvor mye vi kan forvente. Dette er en europeisk studie, som nå går mot slutten og som har undersøkt IDH1– og IDH2-hemmere i kombinasjon med intensiv kjemoterapi. De dataene blir det spennende å få innblikk i, sier Hans Beier Ommen.

Han understreker likevel at alle nye stoffer for tiden står overfor den utfordringen at venetoclax ennå ikke har funnet sin endelige plass i behandlingsalgortimen. Og inntil det skjer, er det vanskelig å vite hvilken komparator de nye stoffene kan sammenlignes med.

- Hvordan ser fremtiden for eksempel ut for 65-75 år gamle AML-pasienter? Skal de få intensiv kjemoterapi? Eller har de bedre nytte av azacitidin pluss venetoclax? Vi har i Danmark en studie på vei, som forhåpentligvis kan gjøre oss klokere - men foreløpig vet vi ikke, opplyser Hans Beier Ommen.

Han legger til:

- Vi vet heller ikke om det vil forlenge overlevelsen å gi venetoclax i kombinasjon med intensiv kjemoterapi i første linje til de yngre pasienter med god performancestatus. Her venter vi på svar fra en stor europeisk studie, som tidligst om fem år rapporterer sine data.